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Historia de la Hemofilia

Precedentes históricos

La historia de la Hemofilia como enfermedad asociada a una alteración en la coagulación de la sangre es muy antigua ya que se remonta a la época de los rabinos. Sin embargo, el reconocimiento de esta enfermedad como una entidad clínica definida, no acaeció hasta 1937 con los estudios de Patek y Taylor, después de varios acontecimientos históricos y científicos.

Las referencias históricas más antiguas y fiables de la existencia de la Hemofilia, escritas en el Talmud Babilónico de los judíos, datan del siglo V d.C. Los rabinos, que tenían la tradición de la circuncisión de los varones, observaban que algunos de ellos, que se sometían a esta práctica, sangraban de forma desmedida y con una cierta gravedad, pero además coincidía que sólo se producía esto en determinadas familias. A tal punto llegó este problema que, aun siendo una práctica relacionada con la religión, se modificaron las leyes sagradas para que los recién nacidos varones que hubieran tenido dos hermanos mayores que hubieran muerto por sangrado no se les practicara la circuncisión.

En el siglo XII dos tratados “Guía para la perplejidad” y “MishnehTorah”, ambos del médico rabino Maimónides, citan a la Hemofilia en términos que llaman la atención tales como: “...el tercer hijo no deberá ser circunciso hasta que no se demuestre en fortaleza al cabo de varios años, sea éste del mismo marido o de otro”. Se deja claro que la mujer es la transmisora de esta anormalidad pero también, y esto era un error de aquellos momentos, Maimónides pensaba que la enfermedad sanaba con la edad.

En Europa Alejandro Benedicto cita por primera vez a esta patología en Italia en 1525 y a partir del siglo XVII, comenzaron a aparecer múltiples informes en diferentes partes del mundo de casos de pacientes con hemorragias excesivas. Uno de esos informes describe el caso de un joven de 19 años, Isaac Zoll, del condado de Frederick, Virginia, en Estados Unidos. Un obituario de la Gazeta de Salem en 1791 establecía que falleció: “por un pequeño corte en un pie, que se hizo con un hacha. Desde el momento en que se cortó y hasta su deceso, ningún método sirvió para detener la hemorragia.” Curiosamente, todos los hermanos de Isaac fallecieron por hemorragias excesivas después de sufrir heridas menores, mientras que ninguno de los hijos del segundo matrimonio del padre de Isaac sufrió el mismo destino
La primera descripción médica moderna en que se apuntaba el carácter ligado al sexo de esta enfermedad, corresponde a John Conrad Otto en 1803. El informe médico de Otto aparecido en The Medical Repository de Nueva York era evidente: “Familia con cuatro hijos varones que sangraban después de una herida trivial. Ninguna mujer de esta familia era afectada pero sí lo transmitía”.

Poco después, en 1820, Nasse publicó su trabajo sobre una gran colección de datos y concluyó que la hemofilia afecta al sexo masculino, pero se transmite mediante una mujer no afectada. La idea de la transmisión de la hemofilia relacionada con el sexo se conoce como “Ley de Nasse”

Esta descripción, junto al hallazgo de William Hunter en sus experimentos de que el plasma era el responsable de la coagulación y no los glóbulos rojos, y la descripción en 1890 por Königde un signo clínico característico en el paciente hemofílico como es la afectación en rodillas que hasta entonces se confundía con artritis o tuberculosis, abrieron una brecha importante en el conocimiento de la Hemofilia.

Los comienzos del siglo XIX se caracterizan por un interés desbordante por esta enfermedad. Es aquí cuando se escriben las grandes revisiones monográficas sobre la Hemofilia, especialmente recopilaciones de datos en cuanto a su transmisión hereditaria y su sintomatología clínica.

Esta alteración en la coagulación de la sangre recibió diferentes nombres a lo largo de la historia. Recién en el siglo XIX, en el tratado de FriedichHopff de 1828, se denomina por primera vez a esta enfermedad con el término actual de Hemofilia. Este término proviene del griego y significa amor por la sangre.

Bulloch y Fildes publican en 1911 una recopilación con miles de referencias sobre la Hemofilia y varios centenares de árboles genealógicos de familias que habían padecido o padecían la enfermedad. Quedaba claro hasta ese momento, que era una enfermedad hereditaria que transmitían las mujeres y la padecían los varones. Sin embargo, debido a que la esperanza de vida del paciente hemofílico era de tan solo 20 años, éstos no dejaban descendencia en la mayoría de los casos y, por tanto, se desconocía la existencia, como posibilidad, de las portadoras obligadas(hijas de hemofílico y mujer sana). También se desconocía la causa de la enfermedad y de la propensión al sangrado por parte de las personas afectadas.

Una Historia “Real”

A finales del siglo XIX esta enfermedad se conocía como “La Enfermedad Real” ya que varios miembros de las Casas Reales de Inglaterra, Prusia, España y Rusia la padecían. Este hecho pudo acelerar el estudio y conocimiento científico sobre esta dolencia, e incluso tener repercusión en los eventos históricos que tuvieron lugar en Europa durante el siglo XIX y principios del siglo XX, especialmente en Rusia y España.

Las primeras referencias a esta enfermedad entre la nobleza europea datan de 1853 con el nacimiento de Leopoldo, el octavo hijo de la Reina Victoria de Inglaterra (1819-1901). Dos de las hijas de la Reina Victoria, Alicia y Beatriz, también eran portadoras de la enfermedad, que transmitieron a sus hijos y a dos de sus hijas que se casaron con miembros de las familias reales de España y Rusia. El gen mutado se distribuyó así entre las familias reales europeas durante el siglo XIX y principios del XX a través de una serie de matrimonios entre los herederos de las principales Casas Reales Europeas. Debido a que la Reina Victoria no tenía antecedentes familiares de hemofilia, se cree que el trastorno surgió en ella como resultado de una mutación espontánea.

La revista The British Medical Journal en 1875 publicaba algunos de los episodios hemorrágicos que repetidamente sufría Leopoldo, el único hijo hemofílico de la Reina Victoria de Inglaterra. En una visita a Cannes Leopoldo muere por un derrame cerebral después de sufrir una caída.

Alicia de Inglaterra, hija de la Reina Victoria, se casa con Luis IV de Hesse-Darmstadt. Su único hijo varón, Federico de Hesse, muere también de la misma forma. Alicia tiene además otras 4 hijas, de las cuales dos de ellas, Alejandra e Irene, se cree que eran portadoras de la enfermedad y trasmitieron la hemofilia a las Casas Reales de Prusia y Rusia.

El Príncipe Enrique de Prusia, el segundo hijo de Irene, muere a la temprana edad de cuatro años. Por otra parte Alexis, el hijo de Alejandra y el zar Nicolás II de Rusia, evidenció tempranamente su enfermedad genética cuando comenzaba a dar sus primeros pasos (...“se le producían grandes moraduras e importantes inflamaciones en las articulaciones de rodillas y codos que le imposibilitaban en el lecho”) (Figura 2).

La Emperatriz Alexandra llamó a Rasputín ya que no confiaba ya en la ciencia. Esto llevó a Rasputín a utilizar su influencia en la política sobre la Zarina y ésta sobre el Zar. Grigory Rasputín (1871-1916) era un campesino de Siberia que se hacía pasar por peregrino y se decía curar a los enfermos de forma casi milagrosa. Su poder de sugestión, casi de hipnosis, hacía calmar al enfermo de sus dolores y así convencer a la familia de sus poderes. Logró mantener una alta posición en la corte por calmar al pobre Alexis de sus dolores hemofílicos. Rasputín logró, de esta forma, tomar poder y programar sus proyectos de revolución. Aunque hay disputa entre los distintos historiadores sobre la influencia que pudo tener la Hemofilia de Alexis sobre el futuro de Rusia, lo que sí es cierto es que la Hemofilia le dio un poder inmenso a Rasputín, lo que permitió rodear al trono de usurpadores de poder que alejaron a la familia real de sus más fieles colaboradores.

No es posible asegurar que esta haya sido una de las causas de la 1ª Guerra Mundial, pero no es difícil pensar que la actitud del Zar de Rusia tal vez hubiera sido muy distinta, su compenetración por los problemas de Estado mucho más cuidadosa, si no hubiera estado tan preocupado y obsesionado por la salud de Alexis y la influencia nefasta de Rasputín.

En España, Victoria Eugenia (Figura 3), la única hija de Beatriz que era la novena hija de la Reina Victoria se casó con Alfonso XIII de cuyo matrimonio, a parte de los infantes Jaime, Juan, María Cristina y Beatriz, nacieron Alfonso, el primogénito (Figura 4), y Gonzalo, ambos hemofílicos.

Gonzalo muere a los 20 años de edad por un accidente de tránsito. Alfonso, el que debía ser el sucesor de su padre en la Corona, abandona la casa paterna reprochando a su madre sus dolencias. Ya en Miami muere, cuatro años más tarde, por hemorragias internas provocadas también por un accidente de tráfico, después de hacerse lo imposible con transfusiones de sangre de individuos esplenectomizados.

Estos son, tan solo, algunos ejemplos de cómo la enfermedad azotó también, gravemente, a los reyes en los que, con raras excepciones, la esperanza de vida del paciente hemofílico era también de aproximadamente 20 años.

En España, la búsqueda de una solución para la dolencia de los príncipes, que debían ser los herederos de la Casa Real, llegó a tal extremo que Alfonso XIII contactó con el médico hematólogo Elósegui, discípulo del famoso Doctor Pittaluga, para que visitara al Príncipe de Asturias, Alfonso, y se hiciera cargo de su tratamiento, pero éste que aún no tenía experiencia en esta “extraña” y poco conocida dolencia, le remitió al Dr. Pittaluga.

Pittaluga, después de conversar con su Majestad, aconsejó a Carlos Elósegui que se hiciera cargo de este excelso paciente porque era muy capaz para ello. Posiblemente, se sabía tan poco de la Hemofilia en ese momento que nadie tenía sufiente experiencia. Elóseguí se instaló en la Casa Real en 1925 y convivió con los regios pacientes, Alfonso y Gonzalo, en El Pardo, La Granja y Madrid. El Descubrimiento de la Globulina Antihemofìlica Humana.

Durante el siglo XIX y principios del siglo XX se definía a la Hemofilia como un estado morboso congénito, hereditario, transmitido por las mujeres y padecido por los varones, con tendencia acentuada a las hemorragias cutáneas y en mucosas, espontáneas o por leves e insignificantes lesiones traumáticas. Se la incluía dentro del grupo de las hemodistrofias endócrinas. Se creía que su origen estaba en la fragilidad de los endotelios vasculares.

Hasta ese momento, el tratamiento de la hemofilia se basaba en el uso de extractos de bromuro de clara de huevo, la harina de cacahuete, el veneno de serpiente y, fundamentalmente, la transfusión de sangre fresca de personas esplenectomizadas.

Sin embargo, en esta época se despertó en la comunidad médica un vertiginoso interés en la investigación sobre esta enfermedad y se realizaron importantes avances en el conocimiento de la misma. Los investigadores comenzaron a centrarse en el estudio de la coagulación sanguínea como causa de la enfermedad más que los vasos sanguíneos y empezaron a realizar estudios con muestras de sangre y plasma de personas sanas y con hemofilia.

En 1893, Wright descubrió que la sangre extraída de los pacientes con hemofilia tenía una deficiencia en la coagulación comparada con la sangre normal. En 1911, Addis llegó a la asombrosa conclusión de que en la sangre de los pacientes con hemofilia había un retraso en la formación de trombina y que la anomalía del proceso de coagulación se podía corregir si se agregaba un preparado en base a sangre normal.

A pesar de estos y otros avances en la comprensión del mecanismo de acción de la hemofilia, los tratamientos seguían siendo experimentales.

En el año 1937 tan solo un año antes de la muerte del que debería haber sido heredero de la Corona de España, Alfonso de Borbón y Battenberg Pateky Taylor purificaron una parte del plasma de personas normales que corregía el defecto de coagulación de los pacientes hemofílicos. Nació entonces lo que ellos llamaron “globulina” que más tarde Taylor y sus colaboradores re-bautizaron como “GLOBULINA ANTIHEMOFILICA HUMANA”.

La Hemofilia luego de 1937

A partir de ese momento se incrementaron los estudios dirigidos a establecer la causa de la Hemofilia, aunque hubo que esperar hasta 1962 para que se diera el nombre de Factor VIII a aquella globulina antihemofílica humana de Patek y Taylor que se encontraba deficiente en la Hemofilia de tipo A.

Podemos afirmar que esta globulina representaba la primera “medicina” en potencia que introducida en un paciente hemofílico le podía salvar o facilitar su vida. Marcó un antes y un después en la historia médica y clínica de la Hemofilia, tanto en el conocimiento causal de esta enfermedad como en sus consecuencias clínicas y en su tratamiento más óptimo y racional. Así, cambió la concepción de la patogenia desde la idea del origen sifilítico en los padres progenitores hasta la causa molecular por mutación de un gen.

A partir de este descubrimiento, comienza a clarificarse la causa de la hemofilia y desarrollarse un tratamiento efectivo para la misma.

El conocimiento actual de la Hemofilia, fruto de todos los acontecimientos desarrollados a partir del hallazgo de Patek y Taylor, es a la vez que complejo, preciso y exhaustivo lo que permite en la actualidad disponer de un tratamiento efectivo para esta enfermedad.

La Fundación de la Hemofilia de la Argentina fue creada en Buenos Aires el 26 de octubre de 1944 por el Dr. Alfredo Pavlovsky, bajo el auspicio de la Academia Nacional de Medicina, y fue la primera organización en el mundo constituida para asistir de forma integral a los pacientes con hemofilia, investigar sobre esta enfermedad y prestar ayuda social.

En ese mismo año (1944), Alfredo Pavlovsky en Buenos Aires, corrige “in vitro” la deficiencia de coagulación de un paciente hemofílico con plasma de otro hemofílico. La observación de Pavlovsky que indicaba que la sangre extraída de una persona con hemofilia podía corregir el defecto en el tiempo de coagulación de otra persona fue una gran contribución, aunque él no se diera cuenta de cuál era el verdadero significado de su observación.Pasaron otros 5 años hasta que se describió la hemofilia B, también llamada “enfermedad de Christmas” como una condición diferente. En 1952 Biggs y Aggelet finalmente describen y distinguen los dos tipos de hemofilia (hemofilia A y hemofilia B).

En la década de 1950, se hicieron avances en la identificación de los niveles de protrombina y fibrinógeno, de los tiempos de coagulación y de nuevos factores de coagulación, entre otros. Se entendieron mejor los procesos de la coagulación, tanto en el laboratorio como en la práctica clínica. Otro momento clave en este período fue el desarrollo de métodos para obtener concentrados de factor VIII a partir del plasma humano para controlar la hemorragia y para poder realizar procedimientos quirúrgicos.

En 1955 se establecen en Inglaterra las primeras recomendaciones para el tratamiento de la Hemofilia mediante la utilización de plasma fresco humano. Posteriormente se utilizarán crioprecipitados (1965) y concentrados de factor VIII purificado (1979). En 1963 se crea la Federación Mundial de la Hemofilia para dar soporte científico y social a las personas con hemofilia y a los profesionales de la salud vinculados en su atención. La calidad de vida de los pacientes con hemofilia tuvo una mejora importante a partir de la introducción de los concentrados de factores y de productos liofilizados fáciles de almacenar. En los siguientes años, la cirugía y los programas de cuidado en el hogar se hicieron más comunes.

Sin embargo, en la década de 1980 apareció una nueva amenaza: el uso de los productos derivados de la sangre tenían el riesgo de transmitir infecciones serias de enfermedades virales. Una gran cantidad de pacientes con hemofilia se infectaron con Hepatitis C y VIH durante esos años. El desarrollo de nuevas técnicas de inactivación viral, como los tratamientos con calor o con solventes / detergentes disminuyeron significativamente el riesgo de transmisión de patógenos sanguíneos. Sin embargo, los métodos estándar no son efectivos para el parvovirus B19 ni enfermedades por priones como Creutzfeld Jacob.

En 1984, la secuencia de ADN del gen de FVIII humano fue publicada por Gitschier y cols. enGenentechInc y en 1985 Davie y colabores clonan el gen del factor IX. El desarrollo siguiente de factores recombinantes alimentó la esperanza de una vida sin complicaciones hemorrágicas y sin el riesgo de infección en muchos pacientes con hemofilia.

A partir del año 2000 comienzan a desarrollarse técnicas de terapia génica para tratar de curar la enfermedad y mejorar en el futuro el tratamiento de la hemofilia.De hecho, recientemente, se realizó un descubrimiento en el campo de la terapia genética cuando Nathwani y cols. informaron que se podían observar niveles terapéuticos de FIX durante un largo período de tiempo en pacientes con hemofilia B severa. En este momento, se están haciendo varios intentos por desarrollar la terapia genética para que sea una realidad en el futuro.

Así pues, todo transcurrió desde las ideas de Hipócrates sobre el enfriamiento de la sangre, pasando por la implicación de las paredes de los vasos sanguíneos o el origen sifilítico, hasta el concepto causal actual respecto al origen mutacional de los genes que codifican las proteínas coagulantes o factores de la coagulación, deficientes en los pacientes hemofílicos. Y, en última instancia, el futuro tratamiento definitivo de la enfermedad por técnicas de Terapia Génica.

La comprensión y el tratamiento de la hemofilia han evolucionado considerablemente en las últimas décadas y hoy la expectativa de vida de los pacientes con hemofilia se está acercando a la de la población general. Al mismo tiempo, mejorar la comprensión de la biología de la enfermedad y las opciones de tratamiento son tema central de la investigación actual.

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